长春应化所在重大疾病相关基因及蛋白功能转化领域取得新进展
时间：2008-05-13
日前，长春 应化所在重大疾病相关基因及蛋白功能转化领域取得新进展，完成的基金委重点项目“金属离子对某些重要生命过程的调控作用研究”通过国家自然科学基金委委员会组织的专家 鉴定，专家认为该项目取得了可喜进展和优异成绩，取得的成果为今后生物分子功能转化、药物分子设计合成及相关疾病治疗提供了新思想。
大量研究结果表明生物分子构象及功能转化与人类重大疾病如癌症、神经退行性疾病、糖尿病等密切有关，已成为目前生物 学、化学和药学等领域的研究热点。
中国科学院长春应用化学研究所稀土资源利用国家重点实验室（筹）研究员曲晓刚负责，由北京大学、南开大学和长春应化 所组成的研究团队，瞄准重大疾病相关基因及蛋白功能转化这一重要研究领域，于2004年1月承担了上述国家自然科学基金重点项目，围绕金属离子及其配体对重要基因和蛋白的识 别及功能的调控，以及金属配合物对质子传输的调控作用等关键科学问题，开展了系列创新性的研究工作，经过4年的不懈努力，取得了突破性进展。
稀土的长期使用及其生物效应是人们普遍关心的课题，研究发现稀土离子与体内不同氨基酸形成配合物后，结构多样化并对 核酸序列具有选择性，如在体温低盐条件下促使B-DNA 可逆转化为Ｚ－ＤＮＡ，模拟了RNA聚合酶的行为，为进一步理解稀土离子生物学效应，如核酸的选择性识别和构象转化，实 现特异识别及寻找Z-DNA生物探针和潜在药物等提供了非常有价值的信息。发现细胞外稀土离子可结合与3T3 细胞表面金属感应蛋白，启动ERK 信号转导；进入Hela 细胞，激活胞 内钙调蛋白和ERK 信号转导过程。发现蛋白-靶肽的作用会影响金属和蛋白的结合。提出了钙调蛋白通过结构域静电作用而存在的II和III金属结合位点的长程作用引起金属结合位 点构象变化的全新机制。发现AdoHc 水解酶酶与Cu2＋具有特异性结合。确定了铜离子结合于深入到蛋白酶中心孔道的C 末端结构域上、形成类似于III 型结合铜。铜配合物还通过 AdoHcy 水解酶影响细胞生物甲基化过程，在金属离子对ROS 的作用和毒性机理、金属配合物的吸收机理等方面取得新的进展。合成了具有氧化还原性PhOD 为主要配体的一系列过 渡金属配合物，并研究了配体及其过渡金属配合物的氧化还原性与体系pH 的关系。发现以PhOD 为配体的体系可以作为模拟质子传输与氧化还原相偶联的模拟体系。金属配合物直 接与细胞的相互作用，显著改变胞内pH。
考察了配体对DNA序列选择性以及邻近碱基序列如何影响配体结合和电荷传递过程。利用分子生物学、生物化学、生物物理等 方法，与诺奖得主Heeger博士合作，根据DNA构象转化，构建了一种新型E-DNA分子阵列，具有高选择性实现在血清中检测并很容易再生。
发现单壁碳纳米管选择性诱导人类端粒DNA i-motif 形成；促使DNA 发生B-A 转化并具有序列选择性；有效驱使单链RNA 形 成双链结构，为研究生理条件下核酸过渡态形成及功能以及纳米管作为药物治疗试剂、基因载体及器件等方面应用提供实验依据。构建并表达与癌症诊断密切相关细胞周期蛋白Cyc lin A,对其基因及蛋白生化性质作了详细表征，并利用siRNA 技术，以碳纳米管为基因载体，高效抑制Cylin A 在癌细胞Ｋ５６２的表达，诱导细胞凋亡。设计合成了新型新型锗 类化合物具有抗癌活性并探讨了化合物结构与DNA 序列选择性及功能间的关系。这些工作为治疗慢性白血病，克服长期服用药物导致的抗药性问题，奠定基础。发现能够引起老年 痴呆症的病变蛋白-Amyliod作为聚集核可以有效诱导DNA发生聚集，但一些金属离子如Zn2+;Cu2+可以通过改变-Amyliod 蛋白结合水分子阻止这样的聚集过 程。对认识Amyliod 引起的病变机理与DNA 之间的关系以及金属离子在其中所起的作用具有指导作用，为认识不同金属离子在老年痴呆症Aβ 蛋白病变过程中所起的不同作用提供 新思路。
该项目研发中获授权美国发明专利1 项；授权中国专利1 项。 共发表文章59 篇，代表性工作发表在PNAS, JACS, Nucleic Acids Res., Adv. Mater., Small, J. Med. Chem., Biophys. J., Chem. Comm., ChemBioChem, Biochemistry, J. Phys. Chem. B等杂志，研究论文被评为2006 年“Top 100 Gene Therapy Publications for 2006”； 英国物理学会Institute of Physics Publishing Nanotechweb.org 发表新闻报道。该项目还注重开展国际合作与交流，与诺奖获得者 Heeger 博士等实验室建立实质性合作关系。
